大脑的衰老，可以逆转吗？

Mary

谁都不希望自己变老，不管是身体还是思维，老得慢一点儿也好啊。所以 " 逆转衰老 " 这四个字，才让无数人趋之若鹜，当然对奇点糕们来说，有科学证据的方法才算数。

所以看到《自然》今天发表的一项最新研究，奇点糕肯定要介绍一波了。这项来自斯坦福大学团队的研究显示：将巨噬细胞等髓系免疫细胞的代谢状态 " 恢复到年轻状态 "，或许能够逆转大脑衰老，对抗阿尔茨海默病（AD）。

这项研究发现，大脑及身体其它部位的巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞，会随着衰老发生代谢状态的改变，把更多的葡萄糖转换成糖原储存，结果导致自己的能量供应出现了问题。

免疫细胞的正常工作需要消耗大量能量，而能量不足的免疫细胞状态当然不会好，例如巨噬细胞的吞噬作用就会下降，而且还会转变成促炎性表型，从而促进衰老相关的慢性炎症。

在免疫细胞能量状态的改变中，炎症介质前列腺素 E2（PGE2）起到了关键作用，因此抑制 PGE2或其对应的受体 EP2，不仅显著改善了衰老小鼠的慢性炎症状态，还逆转了认知功能的下降 [ 1 ] 。免疫细胞年轻，大脑就跟着年轻啦。

斯坦福团队本次研究的突破口其实是 PGE2，此前有研究显示，AD 等神经退行性疾病的患者 PGE2表达水平较高 [ 2 ] 。这可能也解释了一些研究中，长期服用阿司匹林与 AD 风险下降有关 [ 3 ] ，因为阿司匹林抑制的 COX-2 就是 PGE2 的上游信号。

阿司匹林、COX-2、PGE2 与 EP2 的关系

研究团队认为 PGE2 对大脑衰老的影响，就是通过改变免疫细胞代谢状态进行的，因此首先对比了 65 岁以上和 35 岁以下人群体内的单核细胞源性巨噬细胞（MDMs），发现 65 岁以上人群的 MDMs 合成 PGE2 明显增加。

而用 PGE2 处理年轻人的 MDMs，就能观察到细胞的糖酵解和氧化磷酸化能力明显下降，意味着免疫细胞最重要的两台发动机功率都出了问题。而使用靶向 PGE2 受体 EP2 的抑制剂治疗后，两条代谢通路的效率很快明显回升。

在对老年小鼠的实验中，研究团队再度验证了前面的发现：敲除小鼠髓系细胞 EP2 受体（EP2 水平下降 50%）后，衰老小鼠的巨噬细胞相对更加健康，而且在 Barnes 迷宫实验中表现出更好的空间记忆，提示逆转衰老大脑的效果。

敲除 EP2 直接影响了巨噬细胞的线粒体数量和异常比例

接下来研究团队深挖了 PGE2-EP2 通路影响巨噬细胞能量代谢的机制，也就是文章开头提到的机制：这条通路会促进巨噬细胞把葡萄糖转化为糖原，然后储存在细胞当中，降低细胞内的葡萄糖流动水平，影响细胞供能。

其实衰老巨噬细胞的这种代谢重编程，是免疫细胞的常规操作，比如树突状细胞就可以储存糖原，然后在需要炎症应答，例如有感染时利用这些 " 战略储备 "。但在衰老的巨噬细胞中，糖原是真的被完全封存了，至少衰老过程中没有被调用。

至于巨噬细胞为什么要储存糖原，本次研究并没有给出答案，但在大脑内功能与巨噬细胞相似的小胶质细胞，可能也具有这样的特点。已经有研究显示，会导致小胶质细胞代谢异常的一种 TREM2 突变，与 AD 发病风险大幅上升有关 [ 4 ] 。

研究的最后一步，就是评价用药物抑制 EP2 能否逆转小鼠的大脑衰老，而结果还真有点意外：不管是使用能够穿越血脑屏障，作用于小胶质细胞的抑制剂，还是使用只能在大脑外影响巨噬细胞的抑制剂，小鼠的大脑都呈现了年轻化趋势。

抑制 EP2 的效果就是大脑和细胞 " 重返青春 "

《自然》配发的社论表示，如果能够找出抑制外周巨噬细胞 EP2 受体之后，让衰老小鼠大脑年轻化的具体机制，就有望让研究成果迅速转化到临床。

本次研究的通讯作者 Katrin Andreasson 教授也指出，精准抑制 EP2" 可能会非常困难 "，像研究中使用的两种 EP2 抑制剂都还处于研发阶段，直接用阿司匹林打击面又太广，可能会有副作用，所以还需要继续努力 [ 5 ] 。

科学研究嘛，总是在解决问题的同时不断发现新问题，奇点糕相信将来肯定能看到基于这篇论文，被研发出的一个个新药。