本帖最后由 徐茂公 于 2011-1-22 17:10 编辑
章楚英 徐怀逵
[摘要] 靶向给药是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应。靶向给药一直以来就是药剂研究人员的探索目标。从发展趋势看，靶向给药研究的新热点包括：蛋白多肽药物和基因的定向输送，生物功能载体、天然载体、长循环载体和非病毒载体的研究等；抗体介导和受体介导技术的研究和一些新技术的应用等。本文就近年来靶向给药研究进展作一综述。
[关键词] 靶向给药 剂型 恶性肿瘤 载体 靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。靶向制剂具有疗效高、药物用量少，毒副作用小等优点。理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用。从发展趋势看，靶向给药研究的新热点包括：蛋白多肽药物和基因的定向输送，生物功能载体、天然载体、长循环载体和非病毒载体的研究等；抗体介导和受体介导技术的研究和一些新技术的应用等；而且，靶向给药也从被动靶向为主向更加精密的主动靶向转移[3.4.5]。本文就近年来靶向给药研究进展作一综述。 1 恶性肿瘤靶向给药 从1946年Gilman和Philips用氮芥治疗淋巴瘤取得突出疗效，被认为是近代肿瘤药物治疗的开端。到1957年根据一定设想，合成了环磷酰胺和5－氟尿嘧啶，并经历了顺铂、阿霉素，紫杉类、拓扑异构酶抑制剂等几个被认为是近代肿瘤内科治疗的重要里程碑的时代。近几年来，根据肿瘤的基因、受体和激酶而发展的分子靶向治疗使得治疗较大幅度提高而且更为个体化。这无疑是新世纪内科肿瘤学发展的重要方向。 恶性肿瘤靶向给药是指利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子(载体)携带治疗肿瘤的药物，在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞(及转移的肿瘤细胞)，以避免药物的全身毒副作用，提高疗效的一种治疗方法。靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是针对肿瘤发展过程中的关键受体、基因和纠正其病理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用，因此，与细胞毒性药物有很大区别，如：药物毒性的作用范围和临床表现不同，无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量，与常规治疗（化疗、放疗）合用或续贯应用有更好的效果等等。近年来，针对肿瘤生长因子及其受体，血管生长因子及其受体和信号转导激酶等，人们正在研发近十种的新型药物，并且已经取得了重要成果。肺癌靶向治疗在短短几年内得到迅速发展，并且已经进入临床实践，是当前最活跃的研究领域之一。
靶向治疗肿瘤内科治疗的新靶点包括：⑴抗肿瘤单克隆抗体: 代表药物利妥昔单抗（美罗华）、曲妥珠单抗（赫赛汀）和西妥昔单抗（C225）等；⑵EGFR酪氨酸激酶抑制剂：代表药物伊马替尼（Glivic，Imatinib）、埃罗替尼（erlotinib）、吉非替尼（Iressa）、索拉非尼（Sorafenib）、Sutent、凡德他尼（Vandetanib，Zactima）及Lapatinib等；⑶抗肿瘤新生血管制剂：包括单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab, 商品名: 阿瓦斯丁, Avastin)、血管内皮抑素等；⑷促分化和凋亡诱导剂：包括硼替佐米(Bortezomib, Velcade)等；⑸抗肿瘤疫苗：包括HPV疫苗、HBV疫苗等。在美国ASCO评出的2005年11项临床肿瘤学重要进展和2006年评出的12项中分别占了5项和6项，足以说明靶向治疗的迅速进展[9.10.11.12]。 靶向治疗进入临床实践必然导致肿瘤治疗的重大变革。其中最突出的是治疗的个体化，而这是我们当前进一步提高常见肿瘤临床疗效的可能途经之一。 2 不同器官靶向给药 2.1脑靶向给药 近年来，脑靶向给药的研究正在成为除肿瘤靶向治疗以外最为热门的靶向研究领域。然而，脑靶向给药研究首先遇到的障碍即是血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）。由于BBB的存在，使得很多药物不能进入脑部，即使少量进入也难以在脑内达到有效的治疗浓度。因此，克服BBB是脑靶向研究的主要难点。对于脑靶向给药系统，目前的研究主要集中在脂质体、微粒、纳米囊和药质体等几种剂型上。通过对脂质体进行聚乙二醇（PEG）修饰，可延长其体循环时间，并逃避网状内皮系统（RES）的摄取。如果在脂质体膜上掺入脑内特殊受体或抗原决定簇的配体或抗体，即可提高脑靶向性。同样，对以高聚物为膜材的微粒、纳米粒进行表面修饰，也可提高它们的脑靶向性。如用亲水性表面活性剂对微粒进行“包衣”或将其与聚氧乙烯共价交联，可提高其趋脑性。而通过化学合成的方法在药物分子中引入烷烃链，然后再用物理化学的方法将这种药质体制成纳米囊，可使其亲脂性大大提高；同时，由于药质体具有柔性膜结构，可弹性变形“挤入”BBB，从而达到脑靶向给药的目的。
透过BBB实现脑靶向给药研究的策略主要有：①特殊载体转运。可利用存在于脑毛细血管内皮细胞上的具有保证脑生长功能的特殊受体转运。例如大鼠的转铁蛋白受体和人的胰岛素受体，均具备跨BBB转运某些药物分子的功能。将高丰度受体的单抗采用嵌合肽技术与载药脂质体偶联，经对应的特殊受体通道，就能跨BBB转运药物。同样，采用计算机辅助分子模拟方法识别生物蛋白表面进行了化学和分子生物学修饰的位点，然后用化学或分子生物学的方法把能够帮助蛋白分子跨膜的功能域融合或修饰到活性蛋白的表面，修饰后的生物活性分子即获得透过细胞膜和BBB的能力。②P－糖蛋白（P－gp）外排泵的抑制。P－gp是BBB的功能成分，其特点是底物的特异性低，可与多种底物结合，且多种底物与其存在着竞争性结合，亲和性大的底物与其结合后将被泵出BBB，亲和性小的底物将跨BBB转运。因此，采用P－gp抑制剂抵消BBB的外排功能，将药物输入脑实质是可行的。国内有人利用多奈呱齐这种脂溶性药物进行脑靶向研究，实验结果显示，多奈呱齐在给药初期向脑内快速转运，后期多奈呱齐的脑内转运和泵出逐渐达到平衡状态。因此，他们得出脑内确实存在着使多奈呱齐泵出的载体，即有可能是P－gp。③脑靶向前体药物。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物，是脑靶向给药的重要研究思路。如将药物与氮甲基四氢吡啶交联后，容易透过BBB达到脑靶向分布的目的。还有尚在研究中的抗艾滋病病毒感染药物齐夫多定（AZT）与糖基磷酸烷酯、核酸肽、反义寡脱氧核苷及鼠单克隆抗体OX26等的交联物以及多巴胺与二氢吡啶类化合物的前体药物等。 由于脑部疾病是危害人类健康的重要病症之一，高靶度、高效率的治疗药物是人们期待的目标。因此，“趋脑性”和有效透过“血脑屏障”成为脑靶向给药研究的必然重点。 2.2 结肠靶向给药 上世纪90年代以来，一种新型靶向给药体系—结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，在短短几年中，即形成了多种给药类型，并开发出了多种靶向性材料。这一给药体系的迅速发展主要是基于下列原因：① 传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。② 口服蛋白多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。研究表明，结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48 h以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。近来，有人提出所谓“结肠闭合室”理论，该理论认为，由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭“隔室”。药物可在此处浓集，构成“储库”，并由此吸收入血，从而可保证药物以一种恒定的速度被吸收（零级吸收曲线）。有人研究了苯钠普利在人及狗的结肠处的吸收。结果表明，药物均呈零级吸收，当加入吸收促进剂后，药物的吸收量虽有所增加，但并未改变零级吸收的特点。这一特点可确保蛋白多肽类与促吸剂在该部位始终同步吸收，而使药物在整个吸收期内处于一种平稳的吸收状态。结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为某些特殊疾病和药物治疗的靶向器官。近年来结肠靶向给药系统在制剂学和靶向材料研究等方面取得了很大进展，其中一些已用于临床并形成商品，显示了可喜的前景。结肠靶向给药对便秘、结肠炎、大肠癌等肠道疾病的治疗以及蛋白多肽药物的口服给药都具有重要意义，是一个极具前景的新的研究领域。这一给药系统在短短十几年中已发展成了pH依赖型、时滞释药型、菌群触发型等多种给药体系。但也仍存在一定的局限性，由于消化道的pH值及转运时间受食物、性别、疾病等个体因素影响较大。因此前两种剂型给药后的定位性较差。 2.3 肾脏靶向给药 肾脏近端小管细胞可以从多个方面参与小管间质病变的进程，其细胞损伤和细胞极性改变都可以促使患者肾功能的减退。近端小管细胞还可以通过趋化、抗原呈递以及细胞因子的自分泌及旁分泌方式促进间质炎症反应以及纤维化的形成和发展。因此，通过靶向给药干预近端小管细胞的病理激活及治疗，对提高肾脏病治疗水平、降低药物对其他器官和组织的毒副作用和改善患者的预后很有意义。近端小管细胞基底膜上的转运蛋白负责内源性物质和外源性物质在血液和尿之间的主动转运，基底膜还参与物质在肾中的Ⅰ相和Ⅱ相代谢，其溶酶体内的多种蛋白酶参与蛋白质和多肽的降解。上述的转运和代谢功能都可用于靶向制剂的运送和药物的活化，目前的研究主要集中于前体药物和低分子量蛋白质载体两种靶向方法。前体药物研究进展顺利：糖识别在细胞与细胞，细胞与基质，细胞与分子（包括受体介导的细胞内吞作用）相互作用中起关键作用。 萘普生－溶菌酶的肾靶向给药萘普生（naproxen）是一种环氧化酶抑制剂，可阻断前列腺素的合成，临床多用于治疗蛋白尿和肾小管功能失常。卡托普利的肾靶向给药就可能增加其疗效并降低对其他器官的副作用。通过二硫键将卡托普利和溶菌酶连接可使肾中卡托普利的浓度增加6倍。游离的卡托普利能迅速被肾清除，故卡托普利结合物给药后浓度增加倍数较萘普生低。随着对肾脏结构和功能了解的深入和分子病理学、分子药理学的进一步发展以及在此基础上新载体的选用和深入研究，将药物靶向到系膜细胞和介质纤维细胞将为肾脏疾病的临床治疗和研究提供有力的工具和方法。 参考文献（从略） | 
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发表于 2011-1-22 16:06:08
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