中山大学发现灭癌病毒最快3年后进行人体试验

关山月

来源: 南方都市报

颜光美团队的天然M1病毒研究，目前只到科研阶段，进行了一系列体外测试、小鼠体内肿瘤模型测试以及取自患者的肿瘤活组织测试

下一步将用于灵长类动物实验，争取3年内完成临床前阶段

南都讯 如果把研发抗癌新药的过程比作10公里长跑，中山大学药理学教授颜光美认为，他带领的团队顺利跑完了第一公里。颜光美的实验团队在全球内首次发现，在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。这是否意味一种新的抗癌疗法有望在未来诞生？现在的癌症患者有无希望受益于此？昨日，颜光美在中山大学北校区的办公室内，详解了这一研究结果的热点问题。

对三种癌细胞杀伤作用最明显

颜光美团队在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示，M 1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

更为关键的是，实验团队找到了M 1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物—锌指抗病毒蛋白(ZA P)。研究显示，69%肝癌组织、52%结肠癌组织、61%的膀胱癌组织表现出ZA P的低水平。这意味着，若新药成功研发，病人可以先通过检测，确定体内癌细胞缺乏ZA P，便可以进行病毒溶瘤治疗，提高有效的可能性。

实验结果写成论文，发表在10月2日的美国国家科学院院刊(下简称PN A S杂志)上，国内媒体报道后引起轰动。

不是颠覆现有治疗方法，是补充发展

“我们现在已经完成实验室阶段，有充足的研究资源和好的研究条件，争取用3年左右时间完成临床前阶段的研究工作，取得一期临床试验的许可证，M 1病毒便能用于自愿参与试验的患者身上，这是理想情况下最快能用于人体上的时间了。”颜光美说。

按照法律规定，新药研发需通过科学研究、临床前、用于人体的一、二、三期临床试验等阶段，才可以上市销售，用于临床治疗患者。一期临床试验考查药物的安全性，二期考查药物的有效性，三期试验用数量更多的实验样本进一步研究，上市后还要在临床中进行大规模的研究，验证药效。

“我对这项研究的可信度很有信心，实验本身的科学证据充足，但面对外界要冷静。”颜光美不同意这是对现有治疗癌症方法的颠覆一说，他更愿意称为“对现有癌症治疗方法的补充和发展”。目前，治疗癌症的临床疗法包括手术切除、物理放射、化学药物治疗等，靶向药物也属于化学治疗，只是药物对正常细胞的毒性没那么强，但仍然有耐药性等问题。

“研发药品的每一步都要如履薄冰。”颜光美曾在美国药厂实验室工作，在那里一个新药的平均研发期是10年，花20年去研究也是常事。新药研究面临的不确定性很多，而且与其它领域的研发不同，药品研发还有安全性、有效性等门槛，一步跨不过去便悉数归零，因此是高投入高风险的研究领域。

“现在还处于实验室阶段，不能用于病人身上”

“现在还处于实验室阶段，不能用于病人身上，这有严格的法律规定。”前日晚上十一点，颜光美还在电脑前逐一回复了286封来自患者亲友的咨询邮件。作为论文的两位通讯作者之一，身兼学术和行政领导职务的颜光美公布了自己的邮箱，以收取国内外科研同行的咨询，没想到收到大量病患咨询邮件。

他很理解患者亲友见到一线曙光的急切心情。有些来电者不能理解，“我给你签字画押，完全自愿行不行”，他花了半小时给对方解释，现阶段用于病人身上，不管结果如何，均触犯法律。电话也是响个不停。在接受采访的一个小时中，他的手机响了四五次，电话中他连说“有最新进展一定会及时公布”。

实验发现了啥

M 1病毒能选择性杀伤多种肿瘤细胞，不会损伤正常细胞

对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

找到M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物锌指抗病毒蛋白(Z A P )，若新药成功研发，病人可以先通过检测，确定体内癌细胞缺乏Z A P，便可以进行治疗。

研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验，一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验，二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验，均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用。

已发现的作用仅局限于实体瘤。

哪些有待验证

在动物身上实验的效果有待实验研究。

对人体毒副作用、耐药性等问题是临床试验需要考察的内容，现阶段实验室试验尚未涉及。

肿瘤扩散和转移后，M1病毒是否有效，对血液肿瘤是否有效，仍需进一步实验研究。

研究历程

23人参与研究　来自多个学科

“单一学科或者几个人的小实验室都不可能完成这个实验。”在颜光美30人的实验室团队中，有23人参与M 1病毒研究，他们来自分子生物学、药理学、病理学、病毒学、临床肿瘤科等多学科，包括博士研究生、临床医生和技术员，例如从患者身上取肿瘤活体组织需要中山大学肿瘤医院医生完成，病理学分析鉴定由中山一院负责。“多学科合作的胸怀、组织协调的能力，对科研创新必不可少。”

论文发表前一个月，实验室团队已申请了国家和国际的专利，这是完全由中山大学自主研发的知识产权。

2004年开始，颜光美便着手筹备主持生物制药的抗癌研究。他的研究思路套用俗话，便是中国传统的“以毒攻毒”。2007年，实验团队利用一种霍乱毒素细菌，产生有毒蛋白质，诱导脑癌肿瘤细胞降低恶性程度，分化成类似于正常细胞的细胞，论文也是发表在PN A S杂志上。这次M 1病毒特性的发现，则是另一套称为“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

为什么没发在N ature或S cience

颜光美认为，PN A S作为综合性期刊，在学术界中已经有很大影响力，在生物学领域中属于权威杂志，引用指数足够高，他在美国的导师也很喜欢在PN A S上发文章。

PN A S的审稿非常严格，论文投稿后只有一次修改机会，修改后要么发表要么淘汰，负责提出修改意见的是该领域世界级的学术权威。

颜光美介绍，一般情况下，PN A S给一篇论文的正文篇幅是6页，颜光美团队发表的这篇有9页正文(含6张图表)和10页的补充数据，是作为这期杂志的重点论文来推出。

更为人熟知的N ature和Science杂志，一般只给论文4页正文的篇幅，最多只给4张图表，讲求短小精悍，颜光美希望论文发表能呈现一个完整的学术项目故事。

对话

暂未发现损伤正常细胞 新药或是注射剂

南都：实验进展如何？

颜光美：研究进行了一系列体外测试、小鼠体内的肿瘤模型测试以及取自患者的肿瘤活组织测试，下一步，实验人员会将M1病毒用于灵长类动物身上进行实验。我设想，新药会是动脉或静脉注射剂。从已有资料来看，这项研究的前途很好。我们还有其它技术证据支撑，等相关实验到达完成阶段，还会有论文发表。

南都：病毒进入人体后，人体的免疫系统对病毒进行攻击，产生抗体，如何让病毒绕开人体免疫系统的攻击？

颜光美：人体产生的抗体会在两星期后将体内病毒“赶出体外”，M 1病毒的疗法设想是两个星期内分3至4次注射，病毒有足够时间钻入癌细胞体内，通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞，产生的子代病毒又能感染周围的细胞。抗体清除体内未感染癌细胞的病毒，不影响已经“打入敌后”的“病毒卧底”工作。

南都：M 1病毒是否会感染正常细胞，引起其它疾病或产生毒副作用？

颜光美：自然界存在的病毒中，只是一小部分会对人体致病。M 1病毒只在马和猪之间传播。　研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验，一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验，二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M 1的实验，均未发现M 1病毒对正常细胞有损伤作用。因此推断，M 1病毒治癌对正常细胞没有毒副作用。

而且，对人体毒副作用、耐药性等问题是临床试验需要考查的内容，现阶段实验室试验尚未涉及。即使日后实验发现对人体产生某些副作用，权衡轻重，只要利大于弊，依然还有临床应用价值。

南都：M 1病毒能否治疗非实体瘤？对肿瘤转移和扩散的治疗有何作用？

颜光美：我们研究中，M 1病毒已发现的作用仅局限于实体瘤，因为中国90%的癌症病例都是实体瘤，所以这是我们团队首选的实验对象。肿瘤扩散和转移后，M 1病毒是否有效，对血液肿瘤是否有效，这些都是未来进一步实验研究的方向。

我们现在是用天然病毒进行实验，未来在研究清楚病毒的结构和功能后，根据它的抗癌机制，可以通过分子生物学技术，改建工程病毒，将可能产生毒副作用的病毒R N A结构部分去除。另一种可能的思路是将病毒改建成只杀伤特定种类癌症细胞的病毒，专门治疗某一癌症，更加精确打击。

研究现状

癌症治疗效果 关键看早中晚期

现在唯一能有效预防的癌症疫苗是子宫颈癌疫苗，对几种H PV病毒感染引起的子宫颈癌预防作用能达到90%以上。但由于我国药监部门的审批等原因，疫苗在大陆地区尚未上市。

所有癌症的发病机理，现在都还是不清晰。还有相当一部分的子宫颈癌是疫苗无法预防。

癌症治疗的效果，关键看恶性肿瘤的早中晚期，与癌症类型的关系相对较小。早期的即便是发病率和死亡率最高的肺癌，也有80%以上五年存活率。晚期只有20%存活率。五年生存期比例较高的是鼻咽癌、甲状腺癌，原因是这类肿瘤不易扩散。

目前临床治疗效果最差的是晚期的胰腺癌、肺癌、肝癌。有25%的中晚期胰腺癌患者在被确诊后活不过一年。

得益于同M1病毒类似药理，人类开发出针对一些基因突变所引发的癌症的靶向药物。比如说，现在医学发现，中国人所患的肺癌当中，有相当部分通过基因检测发现，它们的E G F R基因出现突变。所以药商们开发出针对此类突变的靶向药物，如特罗凯、易瑞沙，还在继续针对这些突变致癌基因，开发后代的靶向药物，但它们的作用和M 1不同，不同点在于长期使用该类靶向药物后，容易出现耐药现象。

溶瘤病毒治疗

通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。

编后感：我仿佛看到世界医学皇冠上的明珠在闪耀。