关于保证重组人乳头瘤病毒类病毒颗粒(VLP)疫苗的关键事项

郑瑟

　　苦等近十年之后，我国第一个可用于女性居民预防宫颈癌的疫苗终于获批。近日，英国葛兰素史克(GSK)宣布，其生产的人类乳突病毒(HPV)疫苗 “希瑞适”正式通过了中国的临床实验，获得国家食品药品监管总局的上市许可。

　　GSK方面表示，此次获批的HPV疫苗“在中国内地注册用于9到25岁女性接种，采用3剂免疫接种程序，并有望在明年年初正式上市。”

　　宫颈癌疫苗，实际上是指HPV疫苗(Human papilloma virus)，中文名称为人类乳头瘤病毒，主要通过性传播，在性交或口交过程中可进入生殖器、口腔或是咽喉，从而导致传染。

　　2006年，默沙东研发出宫颈癌疫苗，这是世界上第一个肿瘤疫苗。目前，全球有两大HPV疫苗生产商，葛兰素史克的2价疫苗卉妍康和默沙东的4价、9价疫苗佳达修。

　　2013年，进口疫苗必须在国内重新开展临床试验，健康时报采访相关专家时获悉，四价疫苗和两价疫苗当时都在进行临床试验。疫苗与药物不同，它的疗效是预防性的，不可能像药物那样几周或几个月就得到结果，更不能等一个人得了癌才证明疫苗是否有效。

　　2015年10月，WHO正式发布《关于保证重组人乳头瘤病毒类病毒颗粒(VLP)疫苗安全性、有效性及质量的建议》，明确建议各国监管机构在HPV疫苗上市前的临床评价中，可以采用病毒持续感染作为评价疫苗有效性的终点指标。中国也遵守新的建议，更改审批标准，使疫苗更快上市。

　　2016年7月，中国食品药品监督管理总局(CFDA)终于批准葛兰素史克旗下希瑞适(人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型])上市，它成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，并有望在明年年初正式上市。

　　近日朋友圈热传的一篇文章给给刚刚获准上市的HPV疫苗泼了一盆冷水，文章称有一个真相从未被提及，就是这个疫苗，能够预防的仅仅是可能引发子宫癌的病毒中的一部分，不仅不能涵盖所有高危的致癌病毒型号，甚至连大部分中国人最常见的几种 HPV 病毒也抵御不了。

　　事实是否真是如此呢?

　　作为一种人类第一个能够用来消灭癌症的疫苗，“宫颈癌疫苗”已经问世十年，目前国外上市的有三种，二价、四价和九价。据了解，疫苗的“价”代表了疫苗覆盖的病毒细分种类，越高覆盖面就越大。

　　2006年，默沙东公司研发出全球第一个HPV疫苗“佳达修”(gardasil)，这款四价疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒。随后，葛兰素史克生产了二价疫苗“希瑞适”(cervarix)，针对HPV16和18。

　　据悉，最新研发的九价疫苗，能预防9种型号的 HPV 病毒，不仅覆盖了容易导致子宫癌的所有高危病毒型号，还能够预防由 HPV 引起的其他疾病，比如阴道癌、肛门癌、尖锐湿疣、其他癌前病变等。

　　该文章中提到，“药监局批准的这款 HPV 疫苗是葛兰素史克研发的希瑞适(Cervarix)，是一款二价疫苗，它能够预防的只有 HPV 16 和 18 型的病毒，而 HPV 一共有 170 种型号的病毒，希瑞适(Cervarix)是预防种类最少的疫苗。”

　　“在中国人群中，感染率最高的 HPV 型号是 16、52 和 58，这三种都是高危的致癌病毒型号，但后两种病毒只有最新的九价疫苗才能够抵御。”文中写道。

　　中国癌症基金会宫颈癌协作组成员尤志学医生介绍，HPV病毒实际上有上百种，在这些种类中，有几个是特别不安分的，比如11型和6型与尖锐湿疣关系较大，16型、18型和宫颈癌关系较大。国外上市的三种HPV疫苗，二价疫苗能防护HPV16、18两型，四价疫苗增加了HPV6、11两型，九价疫苗则是能防护住九种HPV的类型。

　　根据中国医学科学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室主任乔友林教授的研究，国内84%的宫颈癌患者病因是感染HPV16或18，超过了国际平均水平，虽然二价疫苗只能预防16型和18型两种病毒，但是对宫颈癌来说，这两个型别的病毒危害是最为严重的。防住了这个病毒，相当于防住了70%的宫颈癌。

　　目前全世界已有58个国家将宫颈癌纳入了国家补贴，也有相当多国家将HPV疫苗接种纳入了青少年的免疫计划。譬如在美国，许多私人保险都包括宫颈癌，并且联邦政府会为那些没有购买保险的人支付费用。

　　澳大利亚是全球预防宫颈癌疫苗首批投入使用的国家之一。《全球华语广播网》澳大利亚观察员胡方介绍，从2007年开始澳大利亚就对所有的适龄女性免费提供这一种疫苗，这一整套措施叫做澳大利亚国家HPV疫苗接种计划。目前澳大利亚的免费HPV疫苗注射计划已经不单单面向女生，同样也包括男生，根据最新的规定，所有在校的12-13岁的男生和女生，在家长的同意之下，都可以免费注射这一种疫苗。

　　海外网从公开资料中了解到，HPV疫苗价格相对高昂，并非人人都能承担，能够负担起HPV疫苗价格的女性，往往并不是最需要接种疫苗的群体。

　　卫生部原副部长曹泽毅曾经在2014年妇女“两癌”防治论坛上呼吁，“能不能由国家公费承担，给全国需要接种的2亿女孩子统统接种?”

　　海外网就相关话题采访了中国人民大学行政管理系副教授刘鹏，他表示，虽然HPV疫苗已获审评通过，但其生产、上市、招标采购以及使用仍然需要一定时间。即便纳入招标采购范围，HPV疫苗属于二类疫苗范畴，主要还是以自费为主。

　　同时，国产宫颈癌疫苗也在研发和申报中，考虑到经济和适用的原则，医保体系也会先优先考虑国产疫苗。不过刘鹏建议，中央相关部门可以出台一些政策，鼓励有条件的地区进行将HPV纳入医保或变为一类疫苗的试点，造福于民。

　　二类疫苗转变为一类疫苗首先要有公共卫生和流行病学上的依据，要证明相关预防的疾病已经成为重大公共卫生问题，同时还要考虑到政府财政预算的能力以及疫苗的药物经济学评价。

　　针对中国离免费接种HPV疫苗还有多远的问题，刘鹏对海外网表示， “目前看来中国宫颈癌发病率虽然明显上升，但距离重大公共卫生问题仍需要进一步论证，且考虑到经济适用原则，国产宫颈癌疫苗将会比进口产品更加具有被纳入医保或升为一类疫苗的可能性。”

　　不少媒体给希瑞适冠以“癌症疫苗”的美名，一些原本想去香港、欧美等地注射HPV疫苗的国人，也对此充满期待，然而希瑞适真的是一种癌症疫苗吗。希瑞适可以预防宫颈癌，那么我们可不可以开发更多的“希瑞适”，把一个一个的癌症彻底征服呢?

　　上海中医药大学博士龚鹏认为，肿瘤和病毒是完全不同的概念，针对病毒的疫苗和针对癌症的疫苗必然在内涵上有所不同，希瑞适实际上更类似于乙肝疫苗。“希瑞适首先是一种普通的预防病毒感染的疫苗”，其次才是它在预防癌症方面有一定的作用，和我们一般所讲的癌症疫苗是有距离的。

　　宫颈癌是一种和病毒高度相关的癌种，而更多的癌种和病毒并没有如此高的相关性。目前公认的比较有前途的预防癌症的疫苗，除了针对宫颈癌和肝癌以外，还有针对人类免疫缺陷病毒所致的卡波西肉瘤和EB病毒导致的伯基特淋巴瘤。龚鹏认为，希瑞适的成功是个孤立，很难向外推展，希望更多的“希瑞适”出现并不现实。

　　虽然是颗张冠李戴的“独苗”，希瑞适这颗“癌症疫苗”的入华还是再一次促成了人们对癌症免疫疗法的关注，今年4月份，魏则西事件在国内掀起巨大的舆论漩涡，中国医疗乱象、疗法无用论被放大，癌症的生物免疫治疗也被推到了医疗改革的风口浪尖上。

　　生物免疫治疗简言之就是利用免疫系统攻击癌细胞，人体免疫细胞就是攻击的武器。生物免疫疗法用来攻击癌细胞的免疫细胞种类繁多，目前国际上主要进行研究的有DC、NK、CIK、B、T、LAK细胞等，他们作用机理不同，各有优势。

　　魏则西接受的CIK细胞疗法是种类众多的免疫疗法之一。根据2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的年度报告，目前免疫疗法的类型包括抗体、癌症疫苗、细胞免疫疗法等。虽然都是通过利用免疫系统攻击癌细胞，但这些免疫疗法具体的作用机制、使用方法和应用癌症种类又都不同。

　　与预防HPV病毒的疫苗一样，癌症疫苗也是一种预防性的治疗。合成的某些疫苗可以在体内激活针对癌细胞的免疫反应，所以也被用来作为预防癌症或者免疫疗法的手段。

　　生物免疫治疗的工作机理，并没有魏则西事件中媒体表述的“采血-培养-回输”如此简单，他是一个识别与被识别的过程。癌细胞之所以在体内能够扎根、生长并对人体造成不可估量的伤害，是因为癌细胞逃出了人体免疫监测的范围，人体免疫系统无法进行识别并进行消灭。

　　由于每个患者的免疫系统都存在差别，每种肿瘤都会对患者免疫系统造成不同方面影响，从而达到使肿瘤细胞逃过免疫组织监察的目的，所以同一种免疫治疗对于不同个体、不同肿瘤疗效当然不同。

　　上个世纪，德国病毒学教授哈拉尔德•楚尔•豪森花了十多年的时间研究HPV等病毒与宫颈癌的关系。1983年，豪森发现了可致癌的HPV16型病毒，第二年成功从患宫颈癌的病人身上克隆了HPV16和18型病毒。在全世界各地百分之七十的宫颈癌切片中，都发现了HPV16和18型病毒，这一发现，为开发出宫颈癌疫苗打下了基础。

　　1991年，中国癌症科学家周健和澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽利用重组DNA技术人工合成了HPV的病毒样颗粒，为HPV疫苗诞生奠定了基础，被国际上视为疫苗的发明者之一。这种颗粒不含病毒感染成分，却能刺激身体产生免疫反应，该项科研成果比美国早一年申请了专利。

　　2006年，默沙东公司研发出全球第一个HPV疫苗“佳达修”(Gardasil)，并通过优先审批在美国上市。随后，GSK也生产了疫苗“卉妍康”(Cervarix)。

　　目前，HPV疫苗已经在超过160多个国家和地区上市，包括日本、中国香港等。

　　很多人疑惑，这么好的疫苗为什么十年后才在国内上市?中国医学科学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室主任乔友林解释，根据我国相关规定，出于安全性和有效性的考虑，国外新药要在中国上市，必须在中国重新开展面对国内人群的临床试验。

　　“2009年，我国便开始了HPV疫苗在国内的临床试验研究，以验证其在国内目标人群的安全性和有效性。临床试验在江苏开展，分别选取了3000多名接种和3000多名未接种的女性，进行随机双盲对照研究。”乔友林说，他领导的团队和南京鼓楼医院是临床试验的参与者之一，负责临床检查、诊断、基因分型等工作。

　　据乔友林介绍，整个三期临床试验持续了6年多才完成。去年，临床试验的各项指标已经达到，葛兰素史克便开始向国家食药监总局申请报批。国家食药监总局表示，研究数据表明该疫苗在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。

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