艾滋病疫苗为何“难产”？

黄小编

　　◆ 12月1日是第30个世界艾滋病日，今年我国的宣传活动主题是“共担防艾责任，共享健康权利，共建健康中国”

　　◆ 我国每年新发艾滋病感染者仍在10万人以上

　　◆ 截至2016年底，我国报告存活艾滋病感染者和病人66.5万人，死亡20.9万人

　　◆ 艾滋病疫苗的研制工作已开展约30年，已经历了疫苗所有的设计思路，但其“前路”依旧未卜

　　◆ “我们90%的时间都在经历失败，只有极少数时候经历过短暂的喜悦，但每失败一次，也意味着我们对这种病毒的更多的了解，意味着离成功更近了一步。”

　　12月1日是第30个世界艾滋病日。

　　《瞭望》新闻周刊记者获悉，随着医学进步，药物控制已能有效降低艾滋病的死亡率，加之国家对艾滋病感染者群体医疗保障和社会救助力度不断加强，社会对艾滋病宣传普及的不断加大，“谈艾色变”已是过去时。

　　尽管如此，我国每年新发艾滋病感染者仍在10万人以上，防治任务仍然艰巨。

　　世人翘首盼望艾滋病能像天花、水痘一样，被疫苗终结它的“恐怖”形象。究竟艾滋病疫苗的研发历程如何？疫苗为何如此“难产”？

　　艾滋病疫苗命途多舛

　　艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征，是一种危害极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。

　　HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。

　　国家卫生计生委统计数据显示，截至2016年底，我国报告存活艾滋病感染者和病人66.5万人，死亡20.9万人；2016年新报告发现感染者和病人12.4万人。

　　由于艾滋病带来的巨大社会问题和沉重经济负担，人们一直期待疫苗能够减少艾滋病的传播。

　　1987年，美国启动历史上第一个艾滋病疫苗的临床试验。在此之后的30年中，全世界开发的艾滋病疫苗达40多种，进入临床试验200多次。

　　但吉林大学艾滋病疫苗国家工程实验室教授孔维向《瞭望》新闻周刊介绍说：“迄今为止，全世界对疫苗的研究没有鼓舞人心的消息和突破性进展，大规模临床试验没有很好的结果，也没有值得上市的疫苗。”

　　据孔维介绍，科学界对艾滋病疫苗的研究过程经历了三个阶段。

　　第一阶段是在上世纪80年代刚发现艾滋病时，科学界对疫苗研发的思路较为简单，主要沿用传统的灭活方式，就像获取乙肝疫苗一样，先对病毒进行培养，再用适当工艺将其灭活，使疫苗包含所需的抗原成分而不再有致病性，进入人体后再诱导人体产生抗体，以达到保护作用。在这一阶段，美国公司研制了艾滋病膜蛋白疫苗AIDSVax，但试验表明，该疫苗不能预防艾滋病病毒感染，终止于三期临床试验。

　　在艾滋病疫苗研发的第二阶段，根据艾滋病病毒在人体的感染过程，科学家发现病毒特异性细胞免疫增高时，就会对抑制病毒有明显效果，于是计划通过一些病毒蛋白诱导细胞免疫应答来设计疫苗。美国的默克公司和NIH疫苗研究中心以此研制疫苗，并在北美、南美、加勒比海和澳大利亚以及南非进行临床试验，其得出的结果却是：感染率非但没有降低，反而加大了感染风险，试验以失败告终。

　　科学家总结前两个阶段的失败经验，在第三阶段设计出一种“联合疫苗”，既能刺激免疫系统产生抗体，又能增强细胞免疫反应。美国和泰国联合研发的这种综合疫苗于2003年在泰国实施大型临床试验，经6年测试，获得了31%的保护效果。对于这一结果，科学界目前仍存争议。质疑者认为，尽管该试验有统计学意义，但其免疫保护机制仍不清楚。目前，类似的疫苗正在南非进行重复性试验，还需三四年才能得出最终结果。

　　从抗体到细胞免疫，再到“联合应用”，艾滋病疫苗已经经历了疫苗所有的设计思路，但其“前路”依旧未卜。

　　在孔维看来，艾滋病疫苗研发艰难与艾滋病病毒的特点有关。用孔维的话说，就是“它太‘狡猾’了”。

　　孔维解释说，艾滋病病毒的特点之一是变化太快、太容易变异。目前流行的艾滋病病毒不仅各式各样，而且病毒进入人体后还在不断变化。这样一来，即便研制出针对某种艾滋病病毒的疫苗，但很可能艾滋病病毒已经“改头换面”。第二，艾滋病病毒可以跟人体细胞整合，除非杀死细胞，否则无法消除。第三，艾滋病病毒只感染人类，不感染其他物种，因此，对艾滋病疫苗的研究缺乏好的动物模型。

　　而今，科学家对艾滋病疫苗的研究正进入第四阶段。孔维说，在现阶段，大家更多是在反思，反思中发现，其实大家对一些基础性问题还没有搞清楚，比如病毒感染机制、病毒与免疫系统如何作用等，希望能够通过厘清这些问题设计出新的研究路径。

　　行进中的中国艾滋病疫苗研发

　　孔维和他所在的吉林大学艾滋病疫苗工程实验室是我国最早投入艾滋病疫苗研究的团队之一。该团队曾研制出我国最早进入人体一期和二期临床试验的艾滋病疫苗。

　　据《瞭望》新闻周刊记者了解，上世纪90年代，孔维在吉林大学生物化学专业毕业后，先后在美国约翰·霍普金斯大学医学院和公共卫生学院从事研究工作，当时他就已经进入艾滋病疫苗研究领域，设计出以DNA疫苗和减毒痘苗载体疫苗为基础的复合型艾滋病疫苗，并在动物模型中获得不错的试验结果。

　　2002年初，孔维回到吉林大学继续从事艾滋病疫苗研究工作。当时国内对艾滋病疫苗的研究刚刚起步，实验室条件与国外相差较大，甚至研发团队的学生也对艾滋病忌讳颇多，他的研究团队最初只有4人。“很多学生报了我的研究生，但听说我在做艾滋病疫苗研究就不来了，觉得有风险。”

　　克服各种困难后，2004年，孔维主持研制的预防性艾滋病疫苗作为中国国家食品药品监督管理局批准的首个艾滋病疫苗进入一期临床研究，在国内外引起极大反响。

　　2008年，在国家发改委支持下，吉林大学成立首个艾滋病疫苗国家工程实验室。2009年，孔维团队研发的艾滋病疫苗过关斩将，进入人体二期临床试验，引起轰动。但在试验进行途中，孔维主动叫停。他解释说：“随着对艾滋病病毒了解越来越多以及国外类似疫苗失败的报道，我们觉得目前的疫苗策略不太可能产生理想的免疫应答。我们应该修正我们的想法，重新再来。这样的态度更科学，也不浪费资金。”

　　在调整思路重新出发时，孔维力邀美国杜克大学教授高峰加入团队。

　　高峰在美国的研究方向是艾滋病病毒遗传变异和进化。1999年，高峰在世界顶级期刊《Nature》（《自然》）发表文章，证明HIV-1型病毒起源于生活在中西非地区的野生黑猩猩，这是艾滋病研究的重要里程碑之一。

　　高峰表示，用传统策略研制成功艾滋病疫苗的可能性已经很小，只有突破常规、另辟蹊径才有可能成功。这一想法与孔维不谋而合。2016年，高峰回到国内，担任吉林大学国家艾滋病工程实验室主任。

　　为应对艾滋病病毒高变异性问题，孔维和高峰希望能够设计出一种新的疫苗策略，尽可能地模拟目前最为有效的减毒活疫苗所诱导的免疫反应，能够在体内复制但不将病毒的基因组整合到宿主细胞，进而可持续地以多种抗原形式刺激免疫系统来产生免疫保护。

　　在他们看来，从理论上来说，这样的疫苗才有应用价值。2017年初，他们所在的实验室在国际期刊《Viruses》（《病毒》）上发表论文，印证了这一思路的可行性。

　　在高峰看来，这一思路具有独特性，但还不够完善。“理论已经很清楚了，试验还未达到预期目标，一些缺陷仍待弥补。”

　　同时，该团队也对目前的其他疫苗策略进行改进和重新设计以进一步增强疫苗的免疫效果。

　　另据本刊记者了解，中国疾病预防控制中心邵一鸣团队、清华大学张林琦团队、浙江大学求是高等研究院唐睿康团队、中科院生物医药与健康研究所陈凌团队等，也在从不同方向试图攻克艾滋病疫苗这一人类疫苗史上的最大难题。

　　当“90%的时间都在经历失败”时

　　据孔维回忆，大约十年前，正是艾滋病疫苗研制“百家争鸣”的时代，当时，全世界大约有100多个项目进入人体临床二期。“似乎整个人类都以为我们即将拿到战胜艾滋病的密码。”

　　但到目前为止，仅有4个疫苗完成标准最高的临床三期试验，许多曾经持乐观态度的科学家转而对人类能否攻克这种疫苗感到悲观，不少研究机构也减少了对艾滋病疫苗研制的投入。“全世界艾滋病疫苗的研发似乎进入到一个沉寂期。”

　　黑暗中的一抹光亮来自去年10月——美国国立卫生研究院、比尔及梅琳达·盖茨基金会及其他机构资助了又一个在南非进行的艾滋病临床三期试验。该试验将于2021年完成，期望进一步证实在泰国的临床三期试验的结果。

　　高峰说：“我们90%的时间都在经历失败，只有极少数时候经历过短暂的喜悦，但每失败一次，也意味着我们对这种病毒的更多的了解，意味着离成功更近了一步。”

　　孔维回忆：“曾经有一段时间，我的心态也很着急，随着对艾滋病病毒了解得越来越多，心态反而平和下来了。因为虽然艾滋病病毒狡猾多变，但它们仍具有共性特点，只要限制住这些共性特点，就有可能彻底控制它。我们需要时间去不断探索，也需要全世界每个团队共同努力。”

　　与艰难的科研相比，孔维和高峰更担心一些观念和认识的问题。

　　孔维说，艾滋病疫苗研究进展并非一帆风顺，科学家应该明白，探索未知就意味着不一定得到预期结果，但如果不做，就不可能产生新的发现。政府也需认清，科学问题一定要用科学思路来解决，研发艾滋病疫苗是一个需要漫长时间和大量工作累积才能产生质变的过程，并非一项行政命令或一笔科研基金就能出成果。“科研需要时间，不能急功近利。基础科研不能带有功利性，几乎所有成功都是由无数次的失败累积而成。”

　　两位科学家相信，随着人类对艾滋病病毒的认识不断深入和全世界科学家的不断努力，人类终有一天会攻克艾滋病这一“世纪瘟疫”。

来源： 《瞭望》新闻周刊