美国一些氯胺酮生产商及美国精神医学学会都在号召开展严格监管

郑瑟

　　在美国，静脉输注氯胺酮治疗难治性抑郁(TRD)这一超适应证的治疗手段已成为一门大生意，且仍在不断扩张之中。然而，这一状况似乎并未处于任何监管或立法监督之下，这也引发了很多医生及医学组织对于伦理及安全性的担忧。

　　氯胺酮获美国食品药品管理局(FDA)批准的适应证只有麻醉;近年来的临床研究中，该药显示出了针对TRD的疗效。然而，某些医疗机构却将氯胺酮输液吹捧成了风险很低的万能灵药。

　　DSM-5发布之前，强迫症(OCD)一直被列入焦虑障碍门下;作为抗焦虑的重要力量，苯二氮䓬类药物(BDZs)用于治疗OCD的情况也并不少见。然而，针对BDZs治疗OCD的疗效，研究证据并不一致，所以近年来的临床指南既没有将BDZs列为OCD潜在有效的治疗手段，也并未将其“一棒子打死”。

　　一项9月29日提前在线发表于《国际临床精神药理学杂志》的横断面研究中，来自澳大利亚和巴西的研究者首次系统地探讨了OCD患者中BDZs的使用情况，旨在了解使用频率、所使用的特定药物种类及使用预测因素。结果显示，近40%的OCD患者在发病后的某个时间点使用过BDZs;使用频率最高的BDZ是氯硝西泮;而使用与未使用BDZs的受试者在OCD严重度方面并无显著差异。

　　本项研究的受试者来自巴西OCD谱系障碍联盟所开展的一项横断面研究，955名年龄≥18岁的OCD患者来自7所大学附属三级专科医院。研究核心入组标准为OCD诊断，排除标准包括存在精神分裂症、痴呆、精神发育迟滞及影响评估过程的疾病。研究者获取了这些受试者的社会人口学资料、DSM-IV轴 I 诊断、病史及用药情况、耶鲁-布朗强迫症量表得分、Beckl焦虑/抑郁量表得分等资料，进而分析出了这一人群中BDZs的使用情况及相关因素。

　　结果显示：

　　★ 955名受试者中，有367人(38.4%)在起病后的某个时间点使用过BDZs;

　　★ 使用过BDZs的受试者中，绝大部分(93.2%)与至少一种SRIs联用，部分(39.0%)与至少一种抗精神病药联用;

　　★ 最常使用的BDZs为氯硝西泮(75.7%)，其次为地西泮(33.2%)及阿普唑仑(29.2%);大部分(68.1%)受试者仅使用了一种BDZ，也有不少患者使用了至少两种BDZs;

　　★ 当前年龄较大、焦虑水平较高及额外使用的药物种类较多可预测BDZs的使用;

　　★ 与研究者所设想的略有差异：使用及未使用BDZs的患者OCD严重程度并无显著差异;然而，使用BDZs者病程相对较长，呈现慢性化趋势，病情也相对复杂;

　　★ OCD的所有维度中，仅有性/道德/宗教这一维度与BDZs的使用相关;

　　本项研究就OCD患者使用BDZs这一被忽略的话题展开了探讨，并得到了一些有益的信息：纵然BDZs针对OCD的疗效尚不明确，此类药物的使用比例却并不低，其中氯硝西泮占据了相当的比重。BDZs常与其他药物联用，使用BDZs的患者症状并非更严重，但病情往往更复杂。人们仍需进一步开展研究，以明确BDZs这一常用药物种类在OCD治疗中所扮演的角色。

　　大部分情况下，氯胺酮输液并不在保险理赔的范围内。为了这样一种上市已经快五十年的非原研药，一些患者下了血本，甚至倾尽所有。另外，越来越多的氯胺酮诊所没有配备精神科医师或其他精神卫生专业人员，任何医生、护士、执业护士、助理医师都可以通过在线学习掌握这一技能，进而赚得外快。

　　更有甚者，某些诊所还使用一些“促销”手段，如“打折输液”，以吸引更多的患者。

　　FDA允许超适应证处方，因此没有承担氯胺酮监管的角色。美国缉毒局(DEA)将氯胺酮列为三类管控物质，意味着该药具有滥用潜力。然而，DEA尚未针对不恰当的处方行为展开指控。诊所运营者虽然接受有关部门的监管，但后者主要评估的是消费者及同行投诉。

　　这一情况下，美国的一些氯胺酮生产商及美国精神医学学会(APA)都在号召开展更严格的监管。

　　Steve Levine博士既是一名精神科医师，也是Actify Neurotherapies——一个包含10家诊所的医疗网络的创始人兼CEO。他曾与联合委员会及私人保险商就氯胺酮输液治疗参数的标准化及认证进行磋商。他的行为可以被视为一个利益相关者力求限制市场竞争的尝试，但他在生意场上的同行一般并不欢迎监管的到来。

　　Levine博士还提到，他想成立一个登记处，用于收集氯胺酮静脉输液治疗的疗效及安全性数据，尤其是长期安全性。

　　Rupert McShane博士曾与Levine博士进行过沟通。他是英国牛津大学的一名精神科医师，也是牛津氯胺酮治疗领域的带头人。在一篇2017年4月在线发表于《柳叶刀·精神病学》的文章中，McShane及其同事曾呼吁针对氯胺酮更好地开展监管。

　　“我们发现，基于现有证据，氯胺酮治疗严重难治性抑郁并不违背伦理原则。然而，医生及医疗机构必须确保遵照指南开展高质量治疗，所有数据可供查询，并持续监测及总结治疗风险。”

　　今年早些时候，APA曾发布氯胺酮使用专家共识，目的是将氯胺酮在心境障碍治疗中的应用纳入正轨。该共识对患者选择、医师培训、治疗设置、剂量、操作、短期及长期副作用的监测进行了指导。

　　一个重要的顾虑在于，曾有物质使用障碍史的患者可能滥用氯胺酮。“提供氯胺酮治疗的诊所越来越多，既有遵循治疗建议的正规诊所，也有地下作坊——只要交够了钱，随便怎么不舒服的人都可以去敲门，然后来一下。”

　　尽管尚不清楚美国究竟有多少诊所开展这一业务，但Levine博士估计至少有一千家。

　　2015年发表于Anesthesiology News的文章援引氯胺酮倡导网络(KAN)创始人Dennis Hartman的观点，称当时有60家私人诊所正在运营中。如今，患者团体列举了24家氯胺酮提供商，但实际数量可能更多。出于疗效及费用等种种考虑，KAN并没有提供诊所名单。

　　使用谷歌搜索“ketamine clinic”(氯胺酮诊所)，能搜到数百个商业机构，其中很多机构的名称颇为相似。Ketamineclinicsdirectory.com等网站则以州为单位列举了各个氯胺酮静脉输液治疗中心。在这些机构，氯胺酮被用于治疗抑郁、疼痛、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、创伤后应激障碍、强迫症及其他疾病。

　　治疗费用也被列了出来：以抑郁为例，单次输液的费用为400-1000美元。

　　“事态从2016年开始加速，”Levine博士指出，“最近，人们开始疯狂捞钱了。”

　　比如，提供在线培训和教育的氯胺酮输液学院(Ketamine Infusion Academy)在其网站上指出，其培训项目将“一步步指导你开一家属于你自己的、流水超过一百万美元的诊所。”该机构还承诺，将帮助学员“通过开创自己的氯胺酮治疗事业，而从目前的工作中获得自由。”

　　当然，并非所有人开氯胺酮诊所都是为了快速发家致富。凯撒医疗集团将氯胺酮视为一种有价值的治疗手段，目前已治疗了超过200例TRD患者。该机构诊所精神卫生及成瘾医学部主任Mason Turner博士称，他们的工作已经取得了突出的成就。

　　“治疗应答率达75%。”接受治疗后，四分之三的患者症状快速减轻。Levine博士也指出，他在过去6年内治疗的1500名患者中也观察到了类似的结果。

　　然而，疗效能持续多长时间，目前还不清楚。“治疗应答究竟能撑多长时间，这个问题更难搞明白。”

　　美国耶鲁大学抑郁研究项目主任Gerard Sanacora博士与Levine博士及其他合作者一道，在2016年底及2017年初对美国氯胺酮治疗现状进行了调查。研究发表于今年7月的《美国精神病学杂志》。共有57名医务工作者参与了调研，其中约四分之三的受访者在私立诊所工作，三分之一位于西海岸;76%为精神科医师，23%为麻醉科医师，急诊科及家庭医学科各占3%。

　　最常见的治疗对象为抑郁症患者(73%)，静脉是最常用的给药途径。大部分从业者会在治疗中常规监测患者的心率、血氧及血压;这一点很重要，因为氯胺酮可能会影响部分患者的心率及血压。

　　几乎所有受访者均表示，他们会进行氯胺酮维持治疗，频率包括每月一次(29.8%)、每三周一次(21.1%)、每两周一次(12.3%)或更频繁(15.8%)。

　　凯撒医疗集团将治疗时长控制在“大约一年”。Turner博士称：“我们要确保治疗时间不要太长，因为我们对于长期治疗的效应还很不了解。”

　　尽管凯撒医疗集团和其他一些机构还在就氯胺酮能否长期安全使用展开探讨，某些诊所似乎已经开放了无限期维持治疗，至少其官网上提供的材料是这么说的。

　　其他一些诊所的营业手段则存在更大的疑问。Georgia Ketamine诊所向公众发送电子传单，称完成十次氯胺酮输液治疗者即可接受一次强化输液，费用立减200美元;若能介绍一名患者前来就诊，且后者接受了5次输液治疗，自己就可以接受一次免费的输液治疗。该诊所还提供经鼻及舌下氯胺酮治疗。

　　允许患者自行操作与APA的治疗建议相悖：此时患者无法接受针对心脏副作用及幻觉的监测。迈阿密大学Leonard M. Miller医学院精神与行为医学科主任Charles Nemeroff博士参与了APA共识的编写。他指出，他的一名患者曾在一名加州医生处接受经鼻氯胺酮治疗，且可以随意用药。“那是不负责任的行为。”Nemeroff博士指出。

　　Georgia Ketamine拒绝就自身的诱导消费及其他经营行为发表评论。

　　2017年6月，LA Magazine记录了一家快速发展的氯胺酮诊所的故事。这家由麻醉师Steven Mandel博士创立的诊所向患者提供“外卖”舌下氯胺酮，还提供给患者超过APA推荐量及推荐时长的氯胺酮输液治疗。调查显示，Mandel博士存在玩忽职守的行为;2008年，其行医执照被加州有关部门吊销。2010年，Mandel博士成功说服委员会，自己已经满足了重新执业的要求，5年的吊销期提前结束。

　　在加州，氯胺酮诊所的数量越来越多;然而，加州医疗委员会发言人Chris Valine称，该机构尚不能判断投诉数量是否增加，也不允许披露针对具体医师的投诉。

　　Valine称，委员会敦促医师结合科学研究证据，记录支持超适应证使用氯胺酮的理由，并记录知情同意。

　　对于其他治疗手段疗效欠佳的患者，氯胺酮正在带给他们希望;提供氯胺酮输液治疗的诊所越来越多，“是因为的确有这个需求。”Turner博士称。

　　Nemeroff博士同意这一观点，称此类诊所的蓬勃发展“是利他及逐利相结合的产物”。但他同时指出，他希望这一行业能够得到监管。

　　鉴于很多同行的营业手段存疑，且很多此类机构的名称相似，Levine博士打算更改自己诊所的名称，与其他从业者划清界线。当“氯胺酮治疗中心”变成“Actify Neurotherapies”时，他们也在向未来点头致意。“我们不希望仅仅被看作一家给人打氯胺酮的诊所。”Levine博士称，他将氯胺酮视为抑郁神经科学的一种探索工具。

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