丙肝病毒发现之旅：肝癌主要病因，治疗可及性仍低

蜚语

北京时间10月5日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2020年诺贝尔生理学或医学奖授予美国病毒学家哈维·奥尔特（Harvey J. Alter）、英国生物学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和美国病毒学家查尔斯·赖斯（Charles M. Rice），以表彰他们发现丙型肝炎（Hepatitis C）病毒。

奥尔特在1935年出生于美国纽约，他在罗切斯特大学医学院获得医学学位，并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科训练。1961年，他加入美国国家卫生研究院(NIH)担任临床助理。他在乔治城大学工作了几年，并于1969年回到NIH，加入临床中心的输血医学系，担任高级研究员。

霍顿出生于英国，他于1977年在伦敦国王学院获得博士学位，随后加入了G. D. Searle & Company，并于1982年转到加利福尼亚州的Chiron公司。他于2010年迁往加拿大阿尔伯塔大学，现为加拿大病毒学卓越研究会主席，及阿尔伯塔大学李嘉诚应用病毒学研究所所长、教授。

赖斯1952年出生于美国萨克拉门托。1981年，他在加州理工学院获得博士学位，并在1981至1985年期间接受博士后培训。1986年，他在华盛顿大学医学院建立了自己的实验团队，并于1995年成为正教授。自2001年以来，他一直是洛克菲勒大学的教授。2001年至2018年期间，他担任洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的科学和执行主任，目前仍在该中心工作。

作为一种血源性传染病，丙型肝炎是一种主要的全球健康问题，会导致世界各地的人罹患肝硬化和肝癌。据世界卫生组织（WHO）数据，全球估计有7100万人感染慢性丙型肝炎病毒，许多慢性感染者会发展成肝硬化或肝癌，是肝癌的一个主要致病因素。世卫组织估计，2016年，约有39.9万人死于丙型肝炎，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。

在上述三位科学家的工作之前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒的发现已取得重要的进展，但大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。丙型肝炎病毒的发现揭示了除甲型肝炎和乙型肝炎之外的慢性肝炎病例的原因，并使血液检测和新药物研发成为可能，从而挽救了数百万人的生命。

哈维·奥尔特对输血相关性肝炎的系统研究表明，一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因。迈克尔·霍顿分离了一种名为丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因组。查尔斯·赖斯提供了最终的证据，表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。

诺贝尔奖的官方新闻稿中写道，丙型肝炎病毒的发现是持续对抗丙型肝炎的一项里程碑式的成就。由于他们的发现，现在我们可以对这一病毒进行高度敏感的血液检测，这些检测基本上消除世界许多地区的输血后肝炎，极大地改善了全球健康。他们的发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速开发。世卫组织的数据显示，抗病毒药物可使95%以上的丙肝感染者得到治愈，从而降低肝癌和肝硬化的死亡危险。

丙型肝炎在历史上首次被治愈，为在全世界范围内根除丙型肝炎病毒带来了希望。不过，为了实现这一目标，全球仍将需要促进血液检测和在抗病毒药物的提供。目前，诊断和治疗的可及性仍然很低。世卫组织称，2017年，在全球7100万丙肝病毒感染者中，估计有19%（1310万人）知晓自己的诊断状况。在被诊断为慢性丙肝的感染者中，截至2017年底，约有500万人接受了直接抗病毒药物治疗。“全球要在2030年前实现80%这一丙肝病毒治疗目标，还有许许多多的工作要做。”

全球性健康问题：肝炎

肝炎（Hepatitis）是描述肝脏炎症的现象，“Hepatitis”一词则源自古希腊语，“hêpar”代表“肝脏”，“-itis”代表“发炎”。尽管酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因，但其主要是由病毒感染引起。

肝炎主要有两种形式。一种是由甲型肝炎病毒引起的急性肝炎，通过受污染的水或食物传播。另一种是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒(今年的诺贝尔奖)引起的，这种血源性肝炎通常是一种慢性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。

在20世纪40年代，科学家认为有两种主要类型的传染性肝炎。第一种是甲型肝炎（hepatitis A ），通过被污染的水或食物传播，通常对患者没有什么长期影响。第二种类型则是通过血液和体液传播，对人体健康更具威胁性,会导致一种慢性病，并发展为肝硬化和肝癌)。

值得注意的是，第二种类型的肝炎是有潜伏期的，在出现严重并发症之前，健康的人可能会悄无声息地感染多年。血源性肝炎的发病率和死亡率很高，每年在世界范围内造成100多万人死亡，使其成为与艾滋病毒感染和结核病相当的全球健康问题。

未知的致病原

正如新冠肺炎疫情初期，中国的科学家们迅速找到了新型冠状病毒病毒（SARS-CoV-2），对任何传染病来说，确定病原体的关键得找到源头“真凶”，也就是确定病原体。

在20世纪60年代，乙肝（Hepatitis B）病毒发现者、美国科学家Baruch Blumberg确定了其中一种血源性肝炎是由一种被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的，这一发现导致了诊断测试和有效疫苗的发展。由于这一发现，Blumberg和Daniel Carleton Gajdusek于1976年分享了诺贝尔生理学或医学奖。

当时，在美国国立卫生研究院（NIH)工作的奥尔特正在研究输血患者的肝炎发病率。尽管对新发现的乙肝病毒的血液检测减少了输血相关肝炎的病例，奥尔特及其同事仍然证明了令人担忧的一种事实，也就大量病例仍然存在。在此期间，甲型肝炎病毒感染的检测也已经发明，很明显，甲型肝炎也不是这些不明病例的原因。

许多接受输血的人由于一种未知的感染源而发展成慢性肝炎，这引发了极大的关注。奥尔特及其同事们发现，这些肝炎患者的血液可能会把这种疾病传染给黑猩猩，黑猩猩是除了人类之外唯一易感的宿主。随后的研究还表明，这种未知的感染源具有病毒的特征。这种神秘的疾病后来被称为“非A、非B”型肝炎。

丙型肝炎病毒的发现

识别这种新型病毒成了当务之急，科学家们使用了所有传统的病毒捕捉技术，但这一神秘病毒还是在十多年的时间里仍逃脱了人类对它们的分离。

彼时在制药公司Chiron工作的霍顿承担了分离病毒基因序列所需的艰巨工作。霍顿和他的同事从一只被感染的黑猩猩的血液中发现的核酸中收集了一组DNA片段，这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组，但研究人员猜测，其中一些片段可能来自这种未知的病毒。假设肝炎患者的血液中含有病毒抗体，研究人员利用患者的血清来鉴定编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段。在全面筛查之后，他们发现了一个阳性的克隆。

进一步的研究表明，该克隆来自一种新的属于黄病毒家族的RNA病毒，被命名为丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗体的存在强烈暗示了这种病毒就是此前未知的病原体。

丙型肝炎病毒的发现是决定性的，但谜题的一个关键部分却被遗漏了：仅仅因为病毒就能导致肝炎吗？为了回答这个问题，科学家们必须调查克隆的病毒是否能够复制并导致疾病。

华盛顿大学圣路易斯分校的赖斯和其他研究RNA病毒的小组注意到，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要。

赖斯还在分离出的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制。通过基因工程，赖斯获得了一种丙型肝炎病毒的RNA变异体，其中包括新鉴定的病毒基因组区域。当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏时，在它们的血液中检测到了病毒，并观察到了与患有慢性疾病的人类相似的病理变化。

赖斯的工作使得证据链最终拼凑完整，证明了单独的丙型肝炎病毒就可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例。

丙型肝炎仍然是一个主要的全球卫生问题，但现在存在消除该疾病的机会。

三位科学家的关键成果：

Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.

Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.

Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.

Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-463.

Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.

Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.

Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.

来源：澎湃新闻